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질병의 기원 COVID-19 종식을위한 탐구에서 가장 중요한 질문은 SARS-CoV-2가 질병을 유발하는 방법 일 수 있습니다.
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질병정보
작성일
2021-06-27 11:02
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203
질병의 기원
COVID-19 종식을위한 탐구에서 가장 중요한 질문은 SARS-CoV-2가 질병을 유발하는 방법 일 수 있습니다.
대유행이 시작된 이래 한때 난해한 과학 용어 인 스파이크 단백질, PCR, mRNA가 일반적인 용어가되었습니다.
병인은 그들 중 하나가 아닙니다. 그러나 COVID-19를 이해하는 데있어서 이것은 아직 주류 어휘집으로 들어 가지 않은 가장 중요한 단어 일 수 있습니다.
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병인 (또는 "질병의 기원")은 생리적 기능 장애와 질병을 일으키는 과정에 대한 연구입니다. COVID-19의 경우, SARS-CoV-2가 다양한 세포, 조직 및 기관과 상호 작용하여 COVID-19를 유발하는 방법 인 바이러스로 인한 장난에 대한 연구입니다.
전 세계가 계속해서 진화하는 전염병을 통과하는 여정을 진행함에 따라 COVID-19의“어떻게”를 이해하는 것이 가장 중요한 질문이 될 수 있습니다.
이 질문은 작년 에 Galit Alter 와 David Knipe 의 연구에 동기를 부여 했습니다. 두 공동 이어질 병인 의 연구 그룹 병원체 준비에 매사추세츠 컨소시엄 (MassCPR), 도움 전투에 하버드 의대 년 3 월 2, 2020에 설립 된 멀티 기관, 크로스 징계, 국제적인 연구 노력을 현재의 유행과 미래의 사람들과 싸울 무대를 마련하십시오.
Alter는 HMS의 의학 교수이자 Ragon Institute of MGH, MIT 및 Harvard의 연구자입니다. Knipe는 HMS의 Blavatnik Institute에서 미생물학 및 분자 유전학 교수입니다.
세계 보건기구 (WHO)가 COVID-19를 세계적인 유행병이라고 선언 한 지 1 년 후 Alter와 Knipe는 SARS-CoV-2와 그 숙주 간의 질병을 유발하는 상호 작용에 대해 배운 내용과 변화하는 환경을 이해하기위한 지속적인 노력에 대해 논의했습니다. 코로나 바이러스 감염증 -19 : 코로나 19.
질병의 세 가지
전염병의 원형 삼 합체는 숙주, 병원체 및 둘 사이의 상호 작용을 포함합니다. 감염의 메커니즘을 이해하기 위해 인간 숙주 나 병원체를 따로 연구 할 수 없습니다. 질병은 변함없이 둘 사이의 상호 작용의 기능입니다.
병원체 -바이러스의 구조와 행동, 그리고 바이러스 주변의 다양한 압력 하에서 시간이 지남에 따라 어떻게 진화하는지.
숙주 ( 유전학, 면역 반응의 차이, 전반적인 건강, 연령)와 같은 근본적인 개별 요인은 바이러스가 한 사람에게 다른 사람과 다르게 영향을 미쳐 다양한 질병 증상을 유발하는 방법과 이유를 결정합니다.
COVID-19는 무증상에서 치명적까지의 심각성 범위뿐만 아니라 영향을 미칠 수있는 장기 및 장기 시스템의 범위에서도 놀라운 다양성을 보여주었습니다.
상호 작용- 숙주와 병원체가 진행중인 전투에 참여합니다. 이 전투가 펼쳐지는 분야는 면역 체계입니다. 숙주 면역 반응은 바이러스가 체내에서 어떻게 행동하는지, 감염의 정도, 질병의 심각성, 장기 손상 및 합병증의 위험을 강력하게 수정합니다.
그러나 COVID-19 또는 그 문제에 대한 복잡한 질병을 이해하는 것은 개별 부분을 요약하는 단순한 방정식이 아닙니다. 세 가지 변수 각각은 그 자체 내에 여러 개의 미지수를 전달합니다. 어떤면에서 COVID-19의 발병 기전을 이해하는 것은 고전 역학에서 악명 높은 도전 인 삼체 문제를 해결하는 것과 유사합니다.
Knipe는“병인에 대한 연구는 본질적으로 수수께끼를 풀고 있습니다. "이는 질병 연구에 대한 시스템 접근 방식이므로 우리 그룹의 역할 중 하나는 연구 분야의 지식 조각을 모아 시스템을 설명하는 것입니다."
Alter and Knipe는 COVID-19 병인에 대한 포괄적 인 이해가 바이러스가 인간 숙주 내부에서 어떻게 행동 하는지를 넘어서는 것을 강조합니다. 그 고전적인 견해는 제한적일 수 있습니다. Alter는 숙주-병원체 상호 작용이 생물학적 사건의 긴 사슬에서 하나의 연결에 불과하다고 지적합니다.
" 우리는이 바이러스에 대해 모든 질문을 던지고 있습니다. 바이러스가 어떻게 감염되는지, 질병을 일으키는 지, 우리 주변의 세계에 어떤 영향을 미치는지 뿐만 아니라 바이러스가 자연에서 어떻게 살아남아 다음 코로나 바이러스에 대비할 수 있는지에 대한 질문을 던지고 있습니다."Alter 말했다. "우리는 병원체가 상호 작용할 수있는 모든 것에 초점을 맞추고 있으며, 무엇이 병원균이 생존하고 지속될 수있게하는지에 대해 더 많은 연구 범위를 가지고 있습니다."
확실히 그 범위는 엄청나지만 과학자들은 완전히 새로운 인간 질병을 일으키는 완전히 새로운 인간 바이러스에 대한 엄청난 지식을 생성했으며 과학 및 의학 역사상 이전에는 결코 달성 할 수 없었던 속도로 그렇게했습니다.
이 성장하는 지식은 질병의 윤곽을 정의하고 많은 중요한 공백을 채웠습니다. 다음은 MassCPR의 발병 기전 실무 그룹의 연구자들이 수집 한 몇 가지 주요 통찰력입니다.
병원체 : 현명한 자의 생존
SARS-CoV-2의 구조는 대유행 초기에 밝혀졌고 바이러스의 게놈은 중국 우한에서 처음보고 된 지 불과 몇 주 뒤인 2020 년 1 월 초에 염기 서열을 분석하여 발표했습니다.
병원체의 행동은 더 많은 도전을 제기했습니다. 대유행 초기에 한 가지 중요한 사각 지대는 무증상 및 전 증상 바이러스 전염이었으며 , 이는 바이러스 확산을 막는 데 큰 장애물이되었습니다.
SARS-CoV-2의 또 다른 행동 특성은 얼마나 빨리 변했는지입니다. 연구원들은 바이러스가 돌연변이를 일으킬 것으로 예상했습니다. 그들은 새로운 SARS-CoV-2 변종이 결국 나타날 것이라는 것을 알고있었습니다. 이들의 눈을 멀게 한 것은 일부 바이러스 돌연변이가 항체 방어를 피할 수있는 정도였습니다.
또 다른 당혹스러운 관찰은 세계의 지리적으로 먼 지역에서 일부 돌연변이가 발생하고 있다는 것입니다. 연구원들은이 바이러스가 숙주 면역 방어에 대한 자연적인 진화 적 해결 방법을 개발하고 있다는 것을 깨달았습니다.
대유행 초기 몇 달 동안 SARS-CoV-2가 너무 빨리 변하지 않을 것이라는 가정과 희망은 대부분의 동료 RNA 바이러스와 달리 너무 많은 것을 예방하는 "교정"단백질을 가지고 있기 때문입니다. 바이러스 게놈의 변화.
그러나 바이러스는 변했고 연구자들은 백신 출시가 부진하면 바이러스 변화가 우리의 능력을 능가 할 수 있다고 우려합니다.
네 적을 알아라
미생물은 생존과 번식이라는 단 하나의 목표를 가지고 있습니다. 이를 위해 바이러스는 환경에 따라 변해야합니다. 이러한 적응 변화는 돌연변이를 통해 발생합니다. 돌연변이는 바이러스 수명주기의 정상적인 부분이며 바이러스가 자신을 복제 할 때마다 발생합니다.
일부 돌연변이는 중요하지 않으며, 다른 돌연변이는 바이러스 자체에 해를 끼칠 수 있으며, 다른 돌연변이는 미생물에 유리 해 숙주에서 숙주로 더 쉽게 전파되거나 숙주의 면역 방어를 회피 할 수 있습니다. 돌연변이가 바이러스에 진화 적 이점을 제공하는 경우,이 더 적합한 변종은 점차적으로 다른 변종과 경쟁하여 우세한 변종이 될 수 있습니다.
기본적으로 장기 생존을 위해 모든 유기체는 너무 많은 돌연변이로부터 게놈을 보호하는 것과 환경에서 더 잘 생존 할 수 있도록 새로운 적응 형 돌연변이를 도입하는 것 사이에 섬세한 균형 잡힌 행동을 취해야합니다.
Knipe는“전체 바이러스 진화 이야기는 당혹 스러웠습니다. “우리는 처음에 바이러스가 유 전적으로 꽤 안정적이라고 생각했지만 여러 지역에서 동일한 여러 변화를 가진 변종이 발생했습니다. 이것은 점진적인 진화가 아닙니다.”
오히려 Knipe는 최근 연구에 따르면 바이러스 재조합 (또는 바이러스 RNA 세그먼트의 섞임)이 새롭고 더 감염성있는 유전 적 돌연변이 조합으로 이어질 수 있다고 덧붙였습니다.
SARS-CoV-2의 경우 대부분의 돌연변이는 단순히 새로운 숙주에 적응 한 결과로 나타납니다. 현재 가장 좋은 증거는 SARS-CoV-2가 박쥐에서 사람에게 침투하여 바이러스가 새로운 숙주의 세포를 더 잘 침입하도록 만드는 전환임을 시사합니다.
SARS-CoV-2에 대한 다른 돌연변이는 숙주의 면역 체계의 압력에 반응하여 발생하는 것으로 보입니다. 인간 숙주 내에서 생존을 보장하기 위해 바이러스는 면역 방어를 피할 수있는 대안 (탈출 돌연변이)을 제시합니다.
가장 일반적이고 가장 잘 알려진 면역 방어는 바이러스가 세포에 들어가 감염되는 것을 차단하는 면역 단백질 인 항체를 중화시키는 것입니다. SARS-CoV-2가 인간 세포에 들어가는 것을 방지하기 위해 항체는 수용체 결합 도메인 (RBD)이라고하는 바이러스 영역에 부착됩니다. 논리는 바이러스가 구조의이 취약한 부분에서 먼저 탈출 가능 돌연변이를 개발할 것이라고 지시 할 것이지만 연구원들은 놀랍게도 돌연변이가 이제 바이러스의 다른 부분에도 나타나고 있습니다.
Knipe는“바이러스는 항체가 공격하는 곳에서만 변하지 않습니다. “유전체에 걸쳐 변화하고 있습니다. 왜 그토록 많이 변하고 있습니까?”
질문도 단서입니다.
이 관찰은 흥미로운 가설을 제기합니다. 이는 바이러스가 게놈의 다른 곳에서 면역 압력을 경험하고있을 수 있으며 그러한 압력은 항체 반응에서 발생하지 않음을 시사합니다. 이것은 항체가 우리의 면역 체계에 의해 적을 무력화시키기 위해 배치 된 유일한 군대가 아니라는 것을 나타냅니다.
더 전염되는 것으로 보이는 바이러스 변종의 출현은 바이러스가 면역 압력에 반응하여 빠르게 변신하는 능력을 나타냅니다. 이것은 차례로 바이러스가 감염 될 숙주의 수와 돌연변이 기회의 수를 줄임으로써 많은 인구를 면역화하는 것의 중요성을 강조합니다.
바이러스 행동을 이해하려면 SARS-CoV-2에 대한 공격적인 게놈 감시가 필요하지만, 마찬가지로 중요한 것은 일반적으로 코로나 바이러스와 기타 바이러스가 복제되는 방식에 대한 연구라고 Knipe는 말했습니다. 그는 바이러스 행동을 연구하여 얻은 정보는 과학자들이 새로운 돌연변이의 출현과 같은 병원체의 다음 움직임을 추측하고 바이러스의 여러 취약 부위를 표적으로 삼는 광범위하게 작용하는 치료법 및 백신 설계에이를 고려하는 데 도움이 될 수 있다고 덧붙였습니다.
역사는 우리가 다음 병원체가 어디에서 왔는지 모르기 때문에 공에서 눈을 뗄 수 없다는 것을 가르쳐줍니다. 우리는 SARS-CoV-2에 대해 배운 것을 사용하고이 지식을 사용하여 다른 병원체에 대한 기초 과학 연구를 계속해야합니다.
데이비드 나이프
방어선
전통적으로 전염병을 연구하는 과학자들은 숙주보다 병원체에 더 많은 관심을 기울였습니다. 그러나 COVID-19는 아마도 다른 전염병보다 더 많은 숙주 특정 요인의 중요성을 지적했습니다.
“이 특정 감염에 대해 정말 놀라운 것은 숙주와 병원체 사이의 미친 싸움입니다.”Alter가 말했습니다. "면역 반응이 어떻게이 바이러스를 잡을 수 있는지 보는 것은 흥미 롭습니다."
일반적으로 미생물에 대한 우리의 방어는 면역 체계의 두 가지 분야에서 발생합니다. 타고난 면역은 우리가 태어난 다양한 보호 메커니즘으로 구성됩니다. 적응성 또는 후천성 면역은 면역 체계에 대한 지속적인 교육의 한 형태입니다. 새로운 병원체를 만나면서 어떻게 대처해야하는지 배웁니다.
면역 체계가 병원체를 만나면 이물질로 인식하고 기억을 유지해야합니다. 후속 조우에서 우리의 면역 방어는 병원체를 익숙한 적으로 인식하고 빠른 방어를 수행하여 종종 최소한의 증상을 유발하거나 전혀 증상을 유발하지 않습니다.
광범위하게 말하면, 적응성 면역은 두 가지 형태의 방어를 사용합니다 : 항체 (소위 체액 성 면역)와 T 세포 (세포 면역이라고도 함).
COVID-19에서 다양한 유형의 면제의 역할은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 그러나 두 분야 중 적응 면역이 연구 노력의 주요 초점이었습니다.
복용량이 독을 만들까요?
면역 체계가 감염 중에 조기에 반응하는 방식은 과학자들이 질병 궤적과 생존을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 누가 심각한 질병에 걸릴지 예측할 수있는 확실한 단서 또는 바이오 마커를 찾는 것은 지금 당장 더 근본적인 과제 중 하나입니다.
질병 중증도에 대한 매우 간단한 예측 변수 중 하나는 혈액에서 순환하는 바이러스의 양 또는 바이러스 부하입니다. MassCPR 회원 인 Jonathan Li 가 이끄는 연구 는 심각한 질병으로 입원했거나 가벼운 질병을 앓고 집에서 회복 된 감염된 사람들의 바이러스 부하와 질병 중증도를 비교했습니다.
경증의 질병을 앓고있는 사람들에 비해 입원이 필요할 정도로 심각한 질병을 가진 사람들은 더 많은 바이러스 부하를 가질뿐만 아니라 염증, 호흡기 질환 악화 및 감염과 싸우는 백혈구 감소의 지표를 증가 시켰습니다. 바이러스 부하가 높은 사람들은 질병이 더 심하고 사망 위험이 더 큰 경향이 있습니다.
이 연구 결과는 바이러스 부하 프로필이 중병에 걸릴 수있는 사람을 예측하는 데 도움이 될 수 있지만 위험 계층화를 넘어서 관찰은 다양한 질병 궤적의 기저에있는 가능한 메커니즘을 암시합니다.
더 높은 초기 용량의 바이러스에 노출 된 사람들은 중증 질병에 걸리기 쉽고 이러한 사람들의 면역 체계가 바이러스 복제를 제어하고 최소화하지 못할 수 있음을 시사합니다. 결과적으로 바이러스는 폐에서 빠져 나와 다른 기관의 혈액 및 종자 감염을 침범하여 광범위한 염증과 질병을 유발할 수 있습니다.
항체 : 양보다 질
병원체에 반응하여 면역 체계에 의해 만들어진 단백질 인 항체는 면역 기능의 잘 확립 된 특징입니다. 전통적으로 더 높은 수준의 항체 또는 역가는 더 강력한 면역 반응을 나타내는 것으로 생각되었습니다.
그러나 새로운 증거는 COVID-19의 항체와 관련하여 항체의 정확성과 정확성이 생산 된 항체 수준보다 더 중요 할 수 있음을 시사합니다. Alter와 동료들의 연구 에 따르면 회복 된 COVID-19 환자와 질병에 걸린 사람들은 그들이 만든 항체의 유형에 차이를 보였다. 연구 결과에 따르면 주요 차이점은 항체가 빛을 발하는 바이러스의 일부였습니다.
예를 들어, SARS-CoV-2가 인간 세포에 들어가기 위해 사용하는 구조 인 스파이크 단백질을 주로 표적으로하는 항체를 개발 한 사람들은 주로 뉴 클레오 캡시드로 알려진 바이러스의 다른 부분을 표적으로하는 항체를 개발 한 사람들보다 생존 가능성이 더 높았습니다.
즉, 항체를 생산하는 것만으로는 충분하지 않을 수 있다고 Alter는 말합니다. 중요한 것은 이러한 항체가 올바른 표적에 있는지 여부입니다. 이 연구는 또한 감염과 싸우기 위해 면역 체계를 "모집"할 수있는 항체가 생존 한 개인에서 빠르게 진화했지만 궁극적으로 사망 한 사람들 사이에서는 진화가 둔화되었음을 보여주었습니다.
Alter가 이끄는 또 다른 새로 발표 된 연구 는 초기 감염 후 SARS-CoV-2에 대한 면역 기억을 생성하는 데 단순히 항체의 수준보다는 항체 유형이 중요 할 수 있다는 개념을 강화했습니다.
이 연구는 사람들이 SARS-CoV-2와의 이후의 만남에 면역이 될 때 더 중요한 것은 개인이 바이러스의 특정 부분에 대해 강력한 수준의 항체를 개발했는지 여부입니다.
MassCPR 연구원 Alejandro Balazs 가 이끄는 113 명의 환자를 대상으로 한 또 다른 소규모 연구 는 항체의 질이 양보다 중요 할 수 있다는 유사한 흥미로운 관찰을 제공합니다. 계속해서 중병에 걸리거나 COVID-19로 사망 한 환자는 항체가 반드시 더 적지는 않았습니다. 그러나 그들의 항체는 덜 적합하고 바이러스를 차단하는 능력이 떨어지는 것으로 나타났습니다.
과거의 만남의 추억
숙주-병원체 상호 작용에 대한 한 가지 중요한 질문은 일부 사람들이 이전에 같은 가족의 바이러스에 노출되었을 때 SARS-CoV-2에 부분적으로 면역이 있는지 여부입니다.
이러한 교차 면역을 이해하면 연령이나 기저 질환과 같은 유사한 위험 프로필을 가진 사람들이 SARS-CoV-2 감염을 다르게 경험할 수 있다는 관찰 뒤에 한 가지 가능한 설명이 제공됩니다. 기존 면역이 질병 중증도를 약화시킵니다.
연구 마니 사가르와 요셉 Mizgerd, 보스턴 대학에서 MassCPR 회원들에 의해 주도 누구의 면역 시스템의 다른 코로나없는 악성 사촌과 함께 최근 감염의 마커를 낳은 그 사람들 제안 SARS-COV-2-했다 SARS-COV-2에서 보호되지 그러나 그것에 감염되면 그들은 더 가벼운 질병을 갖는 경향이 있습니다.
다양한 코로나 바이러스에 대한 면역 반응의 변화를 이해하면 과학자들이 병원체 방어구의 움푹 들어간 부분을 식별하고 취약한 영역을 대상으로하는 치료법을 구축하는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구 MassCPR 회원 및 HMS에 의해 주도은 유전 학자 스티븐 엘 렛지는 감기 바이러스와 SARS-COV-2 등 7 개 코로나,에 의해 만들어진 인간 항체 반응의 발자국을 매핑.
분석 결과 경미한 감염에서 중증에 이르기까지 다양한 결과를 보인 환자의 항체 반응에 차이가 있음이 밝혀졌습니다. 이 통찰력은 면역 방어의 표적이 될 수있는 바이러스의 취약한 부분을 식별하고 항체 기반 요법 및 백신의 설계에 정보를 제공합니다.
“데이터에 따르면 교차 반응 면역 반응은 어떻게 든 새로운 바이러스에 대한 자연 면역을 부여하며, 이것이 어떻게 발생하는지 이해할 수 있다면이 특정 바이러스에 대한 백신 설계를 더 잘 처리 할 수있을뿐만 아니라 미래입니다.”라고 Alter가 말했습니다.
세포 방어
지금까지 SARS-CoV-2 감염에서 세포 면역의 역할은 잘 알려져 있지 않습니다.
지난 몇 달 동안 빠르게 증가하는 증거 는 COVID-19에서 T 세포의 중요한 역할을 지적했습니다. 그러나 중요한 알려지지 않은 사항이 남아 있습니다. 감염 후 T 세포가 얼마나 빨리 활성화되어 바이러스의 확산을 막을까요? 반응의 강도는 개인마다 다르며, 그렇다면 그러한 차이의 기초가되는 요인은 무엇입니까? T 세포와 항체 반응은 서로 관련이 있습니까? 그렇다면 서로 어떻게 조절합니까? T 세포는 SARS-CoV-2의 기억을 얼마나 오래 유지합니까?
이러한 질문에 대한 답은 치료 적 의미를 갖습니다. 항체와 세포 반응을 자극하는 치료법과 백신을 설계하는 것은 SARS-CoV-2를 통제하는 것뿐만 아니라 미래에 나타날 가능성이있는 신종 코로나 바이러스를 다루는 데에도 중요한 목표가 될 것입니다.
Knipe와 Alter는 전통적으로 백신 개발자가 항체를 중화시키는 백신을 설계하는 데 집중 해왔다고 말했다. 그러나 면역 체계와 SARS-CoV-2 간의 상호 작용에 대한 이해가 커짐에 따라 두 연구원은 항체 중화를 넘어 다른 형태의 방어를 자극하는 백신을 설계하는 것이 중요 할 것이라고 덧붙였습니다.
여기에는 T 세포 면역 또는 옵 소닌 화 및 식균 작용, 끈적 끈적한 단백질로 미생물을 코팅하고 캡슐화하고 삼키는 과정이 포함됩니다.
“개발자들은 최종 목표로 항체 기반 보호를 염두에두고 백신을 설계하지만, 우리가 수년간 임상 적으로 승인 된 많은 백신으로부터 배운 것은 항체 중화 이외의 메커니즘을 통해 작동 할 수 있다는 것입니다.”라고 Alter는 말했습니다.
Alter와 Knipe는 이러한 메커니즘에 대한 힌트가 풍부하다고 말했습니다. 예를 들어, 두 번째 추가 접종 전에 mRNA 백신의 첫 번째 용량 이후 부분 면역이 있다는 증거가 있습니다. 이 짧은 기간 동안 혈액에는 중화 항체가 없지만 부분 보호의 존재는 면역 체계가 보호를 생성하는 다른 방법을 찾고 있음을 시사합니다.
“이것이 우리에게 말하는 것은 항체뿐만 아니라 타고난 면역 체계, 적응성 면역 체계, 세포 면역 반응 등 다른 플레이어가 있고 집합 적으로 함께 작용하여 이러한 다양한 방어가 바이러스에 반응 할 수 있다는 것입니다.”Alter가 말했습니다.
너무 많은 좋은 것
COVID-19 감염은 두 단계로 진행됩니다. 평균 5 ~ 7 일 지속되는 급성기는 신체 내부의 바이러스 납치 세포와 빠른 복제로 표시됩니다.
이 단계 다음에는 염증 단계 (7-14 일 후)가 뒤 따르는데, 이는 바이러스 및 바이러스에 감염된 인간 세포에 대해 염증 분자를 생성하는 다중 면역 신호 경로의 활성화로 표시됩니다.
잘못 안내되거나 너무 강하면이 보호 반응이 세포, 조직 및 기관에 심각한 부수적 손상을 입힐 수 있습니다. 극도로 극심한 염증은 신체를 압도하고 장기를 손상시키고 때로는 죽음으로 이어지는 이른바 사이토 카인 폭풍을 일으킬 수 있습니다.
적극적인 관심 분야 중 하나는 질병을 직간접 적으로 조장하는 염증 매개체의 정확한 단계와 캐스케이드를 매핑하는 것입니다. 이러한 지식은 특정 경로를 표적으로 삼는 정밀 표적 항 염증 치료의 설계를 알릴 수 있습니다.
현재 COVID-19의 격렬한 염증은 전반적인 면역을 억제하는 코르티코 스테로이드 인 구식 면역 조절 약물 인 덱사메타손으로 관리됩니다.
연구 에 따르면이 약물은 COVID-19로 인한 심각한 폐 질환 환자의 사망을 예방할 수 있습니다. 그러나이 치료법은 혈압, 콜레스테롤 및 혈당 상승과 같은 코르티코 스테로이드의 전통적인 위험을 수반하며, 감염과 싸우는 능력을 심각하게 억제 할 수 있기 때문에 면역 체계가 약화 된 환자에게는주의해서 사용해야합니다.
사이토 카인 폭풍에서 절정에 이르는 생화학 적 사건의 연속을 식별하는 것은 전반적인 면역력을 약화시키지 않는보다 미세하게 조정 된 치료법을 설계하는 데 중요합니다.
치료시기에 대한 올바른 창을 정의하는 것은 진화하는 질문입니다.
"너무 빨리 투여하면 항 바이러스 반응을 차단하게된다는 점에서 타이밍이 매우 중요합니다."라고 Knipe는 말했습니다. "충분히 투여하지 않으면 면역 병리학이나 염증 반응을 차단할 수 없습니다."
Knipe는“이는 우리가 발병 기전에서 다루어 온 전체적인 문제입니다. 숙주 면역 반응의 복잡성과 급성 호흡 곤란 및 바이러스입니다.”라고 덧붙였습니다. "면역 병리학을 제거하면서도 면역 반응이 바이러스를 제어 할 수 있도록 어떻게 치료를 정밀하게 전환하고 미세 조정합니까?"
MassCPR 회원 인 Shiv Pillai 가 이끄는 연구 에 따르면, 심각한 염증은 세포와 기관에 손상을 입히는 것 외에도 장기적인 면역 기억을 확립하는 신체의 능력을 방해 할 수 있습니다 . 그의 연구에 따르면 사이토 카인 폭풍을 경험하는 COVID-19 환자는 항체 생성 B 세포를 더 적게 만들 수 있으며 이는 지속적인 면역 기억을 만드는 데 매우 중요합니다.
이 연구에 따르면 기능 장애의 원인은 항체 생산 B 세포가 성장하고 증식하는 림프절과 비장의 생식 센터 형성을 방해하는 것으로 보이는 특정 사이토 카인 TNF입니다. 이 발견은 COVID-19에서 볼 수있는 비 영구 면역에 대한 가능한 설명을 제공합니다.
면역 기억은 얼마나 오래 지속됩니까?
대유행이 시작된 이래 가장 중요한 두 가지 질문은 다음과 같습니다. 인간 면역 체계가 SARS-CoV-2의 기억을 얼마나 오래 유지합니까? 면역 기억은 사람마다 다르며, 그렇다면 면역 수명의 변화를 일으키는 요인은 무엇입니까?
MassCPR 과학자 Duane Wesemann이 이끄는 연구에서 몇 가지 답변을 제공합니다. 연구에 따르면 SARS-CoV-2에 대한 항체는 질병이 해결 된 후 대부분의 개인에서 감소했지만 일부 환자는 감염 후 몇 달 동안 항체 생산을 지속했습니다.
이러한 항체 "지속 제"는 또한 질병 경과가 더 짧았으며, 이는 질병을 더 빨리 극복 한 사람들이 바이러스에 대한 면역력이 더 오래 지속된다는 것을 시사합니다. 그러나이 연구에 사용 된 샘플은 경증에서 중등도의 질병을 가진 사람들에게서 얻었으며 질병 스펙트럼의 두 극단 인 무증상 감염과 심각한 질병을 가진 사람들을 제외했습니다.
Mass General의 전염병 전문가 인 MassCPR 회원 인 Richelle Charles 가 이끄는 또 다른 연구 에서는 대부분 심각한 감염을 앓고있는 개인으로 구성된 그룹의 면역 기억 문제를 조사했습니다.
연구 결과에 따르면 한 유형의 항체 인 IgG는 감염 후 최소 3 개월 동안 지속되어 감염 후 면역 보호의 수명을 보여줍니다. 대조적으로, 다른 두 종류의 항체 IgA 및 IgM은 감염 후 2 개월 반 이내에 부패했습니다.
재감염 vs. 지속적인 흘림
과학자들은 소수의 사람들이 바이러스에 다시 감염 될 수 있음을 알게되었습니다. 이러한 재감염이 발생하는 이유는 아직 밝혀지지 않았습니다. 또 다른 일부 개인은 바이러스를 제거하지 않고 복제를 만성적으로 낮은 수준으로 정복하는 것으로 보입니다.
두 그룹을 구분하는 것은 어려운 일이었습니다. 임상의가 이전에 문서화 된 COVID-19 환자를 만나고이어서 바이러스 RNA 테스트 인 PCR에 의해 양성으로 테스트 될 때 문제가 자주 발생합니다.
미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)는 재감염을 COVID-19의 최초 진단 후 최소 45 일 이후에 PCR 검사 양성 및 COVID-19를 암시하는 증상을 갖는 것으로 정의합니다. 초기 양성 PCR 검사 후 90 일 이상이 지나도 증상이 없더라도 두 번째 PCR 양성 반응을 보인 개인도 재감염 된 것으로 간주됩니다.
“우리는 이것을 많이 볼 수 있지만 이것이 새로운 감염인지, 만성 감염인지 또는 이전 감염으로 인한 지속적인 흘림인지는 알 수 없습니다.”라고 Charles는 최근의 병인 실무 그룹 세션에서 말했습니다.
"우리가 관심을 갖는 질문은 지속적인 보호자 또는 만성 감염된 개인의 면역 반응이 바이러스를 제거 할 수있는 개인과 어떻게 다를 수 있는지, 그리고 개인을 재감염에 취약하게 만드는 요인"이라고 Charles는 덧붙였습니다. 그녀는 몇 가지 답변을 제공하기 위해 지속적인 연구를 수행하고 있습니다.
Charles와 동료들은 감염 스펙트럼 전반에 걸쳐 환자의 항체 면역 프로파일을 분석하기 위해 노력하고 있습니다. 이 연구는 시간이 지남에 따라 면역 마커 변화를 추적하여 지속적인 흘리기, 만성 감염된 개인 및 바이러스를 빠르게 제거하는 사람들 간의 차이점을 파악합니다. 이 연구는 또한 재감염 위험과 관련된 면역 마커를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만성 감염의 한 가지 중요한 측면은 새로운 돌연변이를 도입 할 위험이 증가한다는 것입니다. 따라서 만성 감염된 사람들은 지속적인 바이러스 복제의 저장소이며 새롭고 더 건강한 바이러스 변종의 개발에 기여할 수 있습니다.
MassCPR은 질병 퇴치의 기둥을 만들기 위해 역학, 치료, 진단, 임상 의학 등을 통합하는 비전을 가지고있었습니다. 이제 우리가 다른 모든 질병에 대해 똑같이했다고 상상해보십시오. 유방암, 파킨슨 병에 대해 이렇게한다고 상상해보십시오. 맨해튼 프로젝트를 구성 할 수 있다면 무엇을 성취 할 수 있을지 생각해보십시오.
Galit Alter
플롯에 비틀기
숙주-병원체 상호 작용에 대한 가장 큰 놀라움 중 하나는 면역 반응과 관련하여 위치가 중요하다는 것을 깨달은 것이라고 Alter는 말했다. SARS-CoV-2에서 신체는 상부기도와 폐에서 바이러스 복제 및 감염을 제한하는 다양한 면역 메커니즘을 전개하는 것으로 보입니다.
“우리는 독감과 결핵, 그리고 다른 많은 호흡기 병원체를 오랫동안 연구 해 왔음에도 불구하고이 문제를 제대로 처리하지 못했습니다.”라고 Alter는 말했습니다. “이것은 폐의 특정 면역 반응을 이해하는 것의 중요성에 대해 우리의 눈을 뜨게했습니다.”
이 차이는 백신 데이터에서 입증되었으며, 이는 바이러스가 하부기도 (기관, 기관지 및 폐)에서보다 상부기도 (코 및 인두)에서 다르게 제어됨을 시사하는 다른 면역 마커를 보여주었습니다.
“이것은 무증상 또는 경미한 감염을 가진 사람들이 바이러스가 폐에 들어가는 사람들과는 완전히 다른 메커니즘을 통해 저항 할 수 있다는 생각에 우리의 관심을 끌고 있습니다. 그들은 싸울 수있는 완전히 다른 면역 레퍼토리를 가지고 있습니다. 질병,”Alter가 말했다.
작은 성인뿐만 아니라
병원균이 다양한 연령대의 사람들에게 미치는 영향은 전염병에서 가장 흥미 진진한 관찰과 가장 놀라운 결과를 가져 왔습니다. 아이들이 바이러스에 어떻게 반응하는지는 놀랍게도 소아 인구를 넘어서는 귀중한 단서를 제공 할 수 있습니다.
일반적으로 독감, 백일해, 결핵, RSV를 유발하는 호흡기 병원체는 어린이의 질병을 악화시킵니다. SARS-CoV-2의 경우 그 반대가 사실입니다. 어린이들은 대부분 심각한 질병에서 벗어날 수있었습니다.
한 가지 설명은 아이들이 최근에 다른 코로나 바이러스에 노출되었고이 종류의 바이러스에 대한 교차 면역력이 있기 때문에 더 잘하는 경향이 있다는 것입니다. 또 다른 가능성은 연령 관련 세포 차이에서 발생합니다.
SARS-CoV-2는 바이러스 침입의 관문 인 세포 표면의 ACE-2 수용체를 통해 인간 세포를 침입합니다. 아이들은 세포에 그러한 수용체가 적습니다. 이는 대다수의 아이들에게 심각한 질병이 없다는 그럴듯한 설명을 제공하는 관찰입니다. 어떤 경우 에든이 이야기는 ACE2 수용체의 존재 여부보다 더 복잡 할 가능성이 높으며 어떤 면역 보호 메커니즘이 작용할 수 있는지 의문을 제기합니다.
차이는 성인 중증 질환에서 볼 수있는 비정상적인 면역 기반 염증으로부터 어린이를 보호 할 수있는보다 "순진한"면역 반응에서 발생할 수 있습니다.
Knipe는 "어린이의 면역 체계가 과거에 성인이 보았던 스파이크 단백질에 그렇게 강력하게 반응하지 않을 수 있으며, 이는보다 비정상적인 면역 반응을 유발하여 심각한 염증과 질병을 유발할 수 있습니다."라고 말했습니다.
그럼에도 불구하고, SARS-CoV-2에 감염된 이전에 건강한 어린이의 작은 하위 집합은 강력한 면역 반응을 일으키고 때때로 어린이의 다중 시스템 염증 증후군 (MIS-C)으로 알려진 심각한 상태로 생명을 위협 할 수 있습니다.
가와사키 병 및 독성 쇼크 증후군과 유사 하고 심장을 포함한 여러 기관에 영향을 미칠 수 있는이 상태는 일반적으로 SARS-CoV-2 감염 후 약 한 달 후에 나타납니다.
Boston Children 's Hospital의 중환자 치료 전문가이자 면역 생물 학자이자 어린이와 청소년을 대상으로 한 COVID-19 다기관 국가 시험 의 수석 조사자 인 MassCPR 회원 Adrienne Randolph 는 이전에 건강한 어린이와 청소년에서이 질병의 발병에 대해 설명 합니다. SARS-CoV-2에 감염되었습니다.
Randolph가 이끄는 새로 발표 된 연구 는 바이러스가 어린이와 청소년에게 영향을 미칠 수있는 다양한 방식을 조명하여 심각한 COVID-19에 걸린 청소년과 MIS-C에 걸린 청소년 사이의 명확한 면역 학적 차이를 보여줍니다.
이 소아 질환은 성인에서 볼 수있는 특정 염증 증후군을 연상 시키는데, 이는 공통된 면역 프로필이나 면역 표현형을 가리킬 수있는 유사성이며, 두 가지 질환은 동일한 생리적 현상의 소아 및 성인 버전 일뿐입니다.
“저는 배심원들이 왜 아이들이 다른 사람이 아닌이 호흡기 병원체로부터 어떻게 보호 받는지에 대해 아직 알고 있다고 생각합니다.”Alter가 말했습니다. “저에게 그것은 큰 블랙 박스와 같습니다. 우리가 그것을 이해할 수 있다면 다른 호흡기 병원체에 대한 더 나은 백신을 만들 수있는 방법을 생각할 수있을 것입니다.”
COVID-19의 핵심
COVID-19의 심각성 범위와 다양한 정도의 독성을 가진 사람들에게 영향을 미치는 능력에 대해 많은 말과 글이 쓰여졌습니다. 그러나 질병의 또 다른 혼란스러운 측면은 그것이 입힐 수있는 장기 손상 유형의 다양성입니다.
한 사람에게는 심장, 다른 사람에게는 신장, 다른 사람에게는 뇌 또는 폐가 될 수 있습니다. 가장 큰 불확실성 중 하나는 이러한 이질적인 표현을 통합하는 기본 메커니즘이 존재하는지 여부입니다.
예를 들면 심장입니다. COVID-19가 심장에 영향을 미칠 수 있다는 것은 명백합니다. 그것이 어떻게 그렇게되는지 진화하는 미스터리로 남아 있습니다. 과학자 들은 몇 가지 메커니즘이있을 수 있다는 가설 을 세웠지 만 많은 것은 불분명합니다. 한 가지 질문이 커집니다. SARS-CoV-2는 기존의 심장 문제, 심장 근육 소멸의 직접적인 원인 또는 심근 손상의 간접적 원인의 단순한 증폭기입니까?
이 질문이 병인 실무 그룹의 일원 인 Christopher Newton-Cheh , Mass General의 이식 심장 전문의이자 심혈관 유전 학자이자 HMS의 의학 조교수 인 Christopher Newton-Cheh 의 노력과 초점을 지배했습니다 .
COVID-19로 입원 한 많은 환자들은 급성 심장 근육 손상시 증가하는 단백질 인 트로포 닌의 증가를 경험하며 일반적으로 심장 손상을 진단하는 데 사용됩니다.
그러나 트로포 닌의 이러한 급증이 COVID-19에서 직접 발생하는지 또는 감염이 사람들의 심혈 관계에 가할 수있는 전반적인 전신 스트레스의 지표인지 여부는 알려지지 않은 것으로 최근 발병 그룹 회의에서 Newton-Cheh는 말했습니다.
COVID-19는 직간접 적으로 여러 가지 방법으로 심장을 손상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 낙타의 등을 부러 뜨리고 인식되지 않는 심장 질환이있는 사람들에게 심장 손상을 일으키는 것은 속담이 될 수 있습니다.
또는 혈관을 손상시키고 COVID-19의 알려진 합병증 인 혈전을 유발하여 심장 손상을 일으킬 수 있습니다. 또한 심장이 더 열심히 일하여 근육의 산소 수요가 공급을 능가 할 수 있습니다. 그리고 COVID-19의 광범위한 염증은 심장과 다른 조직에 부수적 인 손상을 일으킬 수도 있습니다.
그러나 또 다른 가능성은 바이러스가 심장 근육의 세포에 침투하여 직접 손상시켜 심장을 손상시킬 수 있다는 것입니다. 그러나 Newton-Cheh는 생검과 부검에서 나타나는 새로운 병리학 보고서에 따르면 이것이 일반적인 심장 손상 경로가 아니라고 말합니다. 더욱 복잡한 문제는 심장 손상의 메커니즘이 사람마다 다를 수 있다는 것입니다.
심장 손상이 어떻게 발생하는지 이해하면 심장 전문의가 COVID-19 질병 중에 특별히 심장 치료에 집중해야하는지 또는 비특이적 염증 조절이 COVID-19의 파괴로부터 장기를 보호하기에 충분한 지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Newton-Cheh는 전신 염증의 근원 인 폐가 신체 전체에 혈액을 보내는 기관의 주요 펌프실 인 심장 좌심실의 기능을 손상시키기에 충분할 수 있다고 지적했습니다.
또한 심장 장애는 원인에 관계없이 중환자에게서 흔히 볼 수 있다고 그는 지적했다. 이 관찰은 전신 염증과 호흡 곤란이 심장 기능 장애를 유발할 수 있음을 시사하지만 COVID-19가 그 자체로 심장 손상의 유일한 원인이라는 것을 의미하지는 않습니다.
Newton-Cheh는“심장 근육의 세포에 소량의 바이러스가 존재하는 것이 직접적으로 파괴를 일으키는 지 아니면 파괴가자가 면역 현상에 더 가까운지를 이해하는 데 항상 어려움이 있습니다. "심근염의 상황에서 심장 세포의 바이러스 게놈의 존재를 문서화 한 1990 년대 이후 수십 년간의 연구에도 불구하고 이것이 해결되었다고 생각하지 않습니다."
따라서 현재까지 SARS-CoV-2 감염이 심장 합병증을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있지만, 이러한 합병증이 일시적인지 오래 지속되는지, 그리고 직접적인 바이러스 손상을 나타내는 지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 심장 근육. 일화 적이지만 고무적인 지표 중 하나는 사람들이 회복하는 것처럼 보인다는 것입니다.
Newton-Cheh는“저는 질병 중 심각한 수축기 기능 장애를 겪고 몇 달 후 정상적인 기능을 가진 사람들을 따라갑니다.
병인 연구의 긴 게임
지난 1 년 동안 축적 된 지식과 인간 본성의 한계에 대한 현실적인 이해는 새로운 깨달음을 가져 왔습니다 .SARS-CoV-2가 언젠가 사라질 것이라는 생각은 마법 같은 생각 일 수 있다고 Alter와 Knipe는 말했습니다.
많은 전문가들은 이제 바이러스가 여기에 머물러 있고 정상으로 돌아갈 수있는 최선의 기회는 무리 면역 수준을 달성함으로써 바이러스를 박멸하는 것이 아니라 자연적인 것보다 백신을 통해 바이러스를 정복하는 것이라고 동의합니다. 감염.
발병 기전 연구에는 실제로 끝이 없습니다.
“백신을 맞아도 치료를 받더라도 진단 검사를 받더라도 병인은 끝나지 않습니다. 이제까지. 우리는이 바이러스가 조만간 완전히 사라지지 않을 것이라는 것을 알고 있기 때문입니다.”라고 Alter는 말했습니다.
“사람의 행동에 따라 모든 사람이 백신을 받아들이지 않으면 바이러스가 사라지지 않습니다. 무엇보다 자연에 남아있는 다른 코로나 바이러스가 기회를 기다리고 있다는 것을 알고 있습니다.”
Knipe가 몇 번이고 돌아가는 지점입니다.
“역사는 우리에게 다음 병원균이 어디에서 왔는지 모르기 때문에 공에서 눈을 뗄 수 없다는 것을 가르쳐줍니다. 우리는 SARS-CoV-2에 대해 배운 것을 사용하고이 지식을 사용하여 다른 병원체에 대한 기초 과학 연구를 계속해야합니다.”
그러나 작업이 계속되어야하는 훨씬 더 근본적인 이유가 있다고 Alter and Knipe는 말했습니다 : COVID-19의 메커니즘을 이해하고 동료 과학자들과의 지적 상호 작용을 유지하기위한 여정에서 촉발 된 이전에는 본 적이없는 지적 협력을 유지하기 위해 학계와 산업계, 그리고 시스템 생물학 및 전산 생물 의학, 소아과 및 역학, 유전학, 심장학, 방사선학, 신경학, 내분비학 등 다양한 분야에서.
"MassCPR은 질병 퇴치의 기둥을 만들기 위해 역학, 치료, 진단, 임상 의학 등을 통합하는 비전을 가지고있었습니다."라고 Alter는 말했습니다. “이제 우리가 다른 모든 질병에 대해 똑같이했다고 상상해보십시오. 유방암, 파킨슨 병에 대해 이렇게한다고 상상해보십시오. 맨해튼 프로젝트를 구성 할 수 있다면 무엇을 성취 할 수 있을지 생각해보십시오.”
COVID-19 종식을위한 탐구에서 가장 중요한 질문은 SARS-CoV-2가 질병을 유발하는 방법 일 수 있습니다.
대유행이 시작된 이래 한때 난해한 과학 용어 인 스파이크 단백질, PCR, mRNA가 일반적인 용어가되었습니다.
병인은 그들 중 하나가 아닙니다. 그러나 COVID-19를 이해하는 데있어서 이것은 아직 주류 어휘집으로 들어 가지 않은 가장 중요한 단어 일 수 있습니다.
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병인 (또는 "질병의 기원")은 생리적 기능 장애와 질병을 일으키는 과정에 대한 연구입니다. COVID-19의 경우, SARS-CoV-2가 다양한 세포, 조직 및 기관과 상호 작용하여 COVID-19를 유발하는 방법 인 바이러스로 인한 장난에 대한 연구입니다.
전 세계가 계속해서 진화하는 전염병을 통과하는 여정을 진행함에 따라 COVID-19의“어떻게”를 이해하는 것이 가장 중요한 질문이 될 수 있습니다.
이 질문은 작년 에 Galit Alter 와 David Knipe 의 연구에 동기를 부여 했습니다. 두 공동 이어질 병인 의 연구 그룹 병원체 준비에 매사추세츠 컨소시엄 (MassCPR), 도움 전투에 하버드 의대 년 3 월 2, 2020에 설립 된 멀티 기관, 크로스 징계, 국제적인 연구 노력을 현재의 유행과 미래의 사람들과 싸울 무대를 마련하십시오.
Alter는 HMS의 의학 교수이자 Ragon Institute of MGH, MIT 및 Harvard의 연구자입니다. Knipe는 HMS의 Blavatnik Institute에서 미생물학 및 분자 유전학 교수입니다.
세계 보건기구 (WHO)가 COVID-19를 세계적인 유행병이라고 선언 한 지 1 년 후 Alter와 Knipe는 SARS-CoV-2와 그 숙주 간의 질병을 유발하는 상호 작용에 대해 배운 내용과 변화하는 환경을 이해하기위한 지속적인 노력에 대해 논의했습니다. 코로나 바이러스 감염증 -19 : 코로나 19.
질병의 세 가지
전염병의 원형 삼 합체는 숙주, 병원체 및 둘 사이의 상호 작용을 포함합니다. 감염의 메커니즘을 이해하기 위해 인간 숙주 나 병원체를 따로 연구 할 수 없습니다. 질병은 변함없이 둘 사이의 상호 작용의 기능입니다.
병원체 -바이러스의 구조와 행동, 그리고 바이러스 주변의 다양한 압력 하에서 시간이 지남에 따라 어떻게 진화하는지.
숙주 ( 유전학, 면역 반응의 차이, 전반적인 건강, 연령)와 같은 근본적인 개별 요인은 바이러스가 한 사람에게 다른 사람과 다르게 영향을 미쳐 다양한 질병 증상을 유발하는 방법과 이유를 결정합니다.
COVID-19는 무증상에서 치명적까지의 심각성 범위뿐만 아니라 영향을 미칠 수있는 장기 및 장기 시스템의 범위에서도 놀라운 다양성을 보여주었습니다.
상호 작용- 숙주와 병원체가 진행중인 전투에 참여합니다. 이 전투가 펼쳐지는 분야는 면역 체계입니다. 숙주 면역 반응은 바이러스가 체내에서 어떻게 행동하는지, 감염의 정도, 질병의 심각성, 장기 손상 및 합병증의 위험을 강력하게 수정합니다.
그러나 COVID-19 또는 그 문제에 대한 복잡한 질병을 이해하는 것은 개별 부분을 요약하는 단순한 방정식이 아닙니다. 세 가지 변수 각각은 그 자체 내에 여러 개의 미지수를 전달합니다. 어떤면에서 COVID-19의 발병 기전을 이해하는 것은 고전 역학에서 악명 높은 도전 인 삼체 문제를 해결하는 것과 유사합니다.
Knipe는“병인에 대한 연구는 본질적으로 수수께끼를 풀고 있습니다. "이는 질병 연구에 대한 시스템 접근 방식이므로 우리 그룹의 역할 중 하나는 연구 분야의 지식 조각을 모아 시스템을 설명하는 것입니다."
Alter and Knipe는 COVID-19 병인에 대한 포괄적 인 이해가 바이러스가 인간 숙주 내부에서 어떻게 행동 하는지를 넘어서는 것을 강조합니다. 그 고전적인 견해는 제한적일 수 있습니다. Alter는 숙주-병원체 상호 작용이 생물학적 사건의 긴 사슬에서 하나의 연결에 불과하다고 지적합니다.
" 우리는이 바이러스에 대해 모든 질문을 던지고 있습니다. 바이러스가 어떻게 감염되는지, 질병을 일으키는 지, 우리 주변의 세계에 어떤 영향을 미치는지 뿐만 아니라 바이러스가 자연에서 어떻게 살아남아 다음 코로나 바이러스에 대비할 수 있는지에 대한 질문을 던지고 있습니다."Alter 말했다. "우리는 병원체가 상호 작용할 수있는 모든 것에 초점을 맞추고 있으며, 무엇이 병원균이 생존하고 지속될 수있게하는지에 대해 더 많은 연구 범위를 가지고 있습니다."
확실히 그 범위는 엄청나지만 과학자들은 완전히 새로운 인간 질병을 일으키는 완전히 새로운 인간 바이러스에 대한 엄청난 지식을 생성했으며 과학 및 의학 역사상 이전에는 결코 달성 할 수 없었던 속도로 그렇게했습니다.
이 성장하는 지식은 질병의 윤곽을 정의하고 많은 중요한 공백을 채웠습니다. 다음은 MassCPR의 발병 기전 실무 그룹의 연구자들이 수집 한 몇 가지 주요 통찰력입니다.
병원체 : 현명한 자의 생존
SARS-CoV-2의 구조는 대유행 초기에 밝혀졌고 바이러스의 게놈은 중국 우한에서 처음보고 된 지 불과 몇 주 뒤인 2020 년 1 월 초에 염기 서열을 분석하여 발표했습니다.
병원체의 행동은 더 많은 도전을 제기했습니다. 대유행 초기에 한 가지 중요한 사각 지대는 무증상 및 전 증상 바이러스 전염이었으며 , 이는 바이러스 확산을 막는 데 큰 장애물이되었습니다.
SARS-CoV-2의 또 다른 행동 특성은 얼마나 빨리 변했는지입니다. 연구원들은 바이러스가 돌연변이를 일으킬 것으로 예상했습니다. 그들은 새로운 SARS-CoV-2 변종이 결국 나타날 것이라는 것을 알고있었습니다. 이들의 눈을 멀게 한 것은 일부 바이러스 돌연변이가 항체 방어를 피할 수있는 정도였습니다.
또 다른 당혹스러운 관찰은 세계의 지리적으로 먼 지역에서 일부 돌연변이가 발생하고 있다는 것입니다. 연구원들은이 바이러스가 숙주 면역 방어에 대한 자연적인 진화 적 해결 방법을 개발하고 있다는 것을 깨달았습니다.
대유행 초기 몇 달 동안 SARS-CoV-2가 너무 빨리 변하지 않을 것이라는 가정과 희망은 대부분의 동료 RNA 바이러스와 달리 너무 많은 것을 예방하는 "교정"단백질을 가지고 있기 때문입니다. 바이러스 게놈의 변화.
그러나 바이러스는 변했고 연구자들은 백신 출시가 부진하면 바이러스 변화가 우리의 능력을 능가 할 수 있다고 우려합니다.
네 적을 알아라
미생물은 생존과 번식이라는 단 하나의 목표를 가지고 있습니다. 이를 위해 바이러스는 환경에 따라 변해야합니다. 이러한 적응 변화는 돌연변이를 통해 발생합니다. 돌연변이는 바이러스 수명주기의 정상적인 부분이며 바이러스가 자신을 복제 할 때마다 발생합니다.
일부 돌연변이는 중요하지 않으며, 다른 돌연변이는 바이러스 자체에 해를 끼칠 수 있으며, 다른 돌연변이는 미생물에 유리 해 숙주에서 숙주로 더 쉽게 전파되거나 숙주의 면역 방어를 회피 할 수 있습니다. 돌연변이가 바이러스에 진화 적 이점을 제공하는 경우,이 더 적합한 변종은 점차적으로 다른 변종과 경쟁하여 우세한 변종이 될 수 있습니다.
기본적으로 장기 생존을 위해 모든 유기체는 너무 많은 돌연변이로부터 게놈을 보호하는 것과 환경에서 더 잘 생존 할 수 있도록 새로운 적응 형 돌연변이를 도입하는 것 사이에 섬세한 균형 잡힌 행동을 취해야합니다.
Knipe는“전체 바이러스 진화 이야기는 당혹 스러웠습니다. “우리는 처음에 바이러스가 유 전적으로 꽤 안정적이라고 생각했지만 여러 지역에서 동일한 여러 변화를 가진 변종이 발생했습니다. 이것은 점진적인 진화가 아닙니다.”
오히려 Knipe는 최근 연구에 따르면 바이러스 재조합 (또는 바이러스 RNA 세그먼트의 섞임)이 새롭고 더 감염성있는 유전 적 돌연변이 조합으로 이어질 수 있다고 덧붙였습니다.
SARS-CoV-2의 경우 대부분의 돌연변이는 단순히 새로운 숙주에 적응 한 결과로 나타납니다. 현재 가장 좋은 증거는 SARS-CoV-2가 박쥐에서 사람에게 침투하여 바이러스가 새로운 숙주의 세포를 더 잘 침입하도록 만드는 전환임을 시사합니다.
SARS-CoV-2에 대한 다른 돌연변이는 숙주의 면역 체계의 압력에 반응하여 발생하는 것으로 보입니다. 인간 숙주 내에서 생존을 보장하기 위해 바이러스는 면역 방어를 피할 수있는 대안 (탈출 돌연변이)을 제시합니다.
가장 일반적이고 가장 잘 알려진 면역 방어는 바이러스가 세포에 들어가 감염되는 것을 차단하는 면역 단백질 인 항체를 중화시키는 것입니다. SARS-CoV-2가 인간 세포에 들어가는 것을 방지하기 위해 항체는 수용체 결합 도메인 (RBD)이라고하는 바이러스 영역에 부착됩니다. 논리는 바이러스가 구조의이 취약한 부분에서 먼저 탈출 가능 돌연변이를 개발할 것이라고 지시 할 것이지만 연구원들은 놀랍게도 돌연변이가 이제 바이러스의 다른 부분에도 나타나고 있습니다.
Knipe는“바이러스는 항체가 공격하는 곳에서만 변하지 않습니다. “유전체에 걸쳐 변화하고 있습니다. 왜 그토록 많이 변하고 있습니까?”
질문도 단서입니다.
이 관찰은 흥미로운 가설을 제기합니다. 이는 바이러스가 게놈의 다른 곳에서 면역 압력을 경험하고있을 수 있으며 그러한 압력은 항체 반응에서 발생하지 않음을 시사합니다. 이것은 항체가 우리의 면역 체계에 의해 적을 무력화시키기 위해 배치 된 유일한 군대가 아니라는 것을 나타냅니다.
더 전염되는 것으로 보이는 바이러스 변종의 출현은 바이러스가 면역 압력에 반응하여 빠르게 변신하는 능력을 나타냅니다. 이것은 차례로 바이러스가 감염 될 숙주의 수와 돌연변이 기회의 수를 줄임으로써 많은 인구를 면역화하는 것의 중요성을 강조합니다.
바이러스 행동을 이해하려면 SARS-CoV-2에 대한 공격적인 게놈 감시가 필요하지만, 마찬가지로 중요한 것은 일반적으로 코로나 바이러스와 기타 바이러스가 복제되는 방식에 대한 연구라고 Knipe는 말했습니다. 그는 바이러스 행동을 연구하여 얻은 정보는 과학자들이 새로운 돌연변이의 출현과 같은 병원체의 다음 움직임을 추측하고 바이러스의 여러 취약 부위를 표적으로 삼는 광범위하게 작용하는 치료법 및 백신 설계에이를 고려하는 데 도움이 될 수 있다고 덧붙였습니다.
역사는 우리가 다음 병원체가 어디에서 왔는지 모르기 때문에 공에서 눈을 뗄 수 없다는 것을 가르쳐줍니다. 우리는 SARS-CoV-2에 대해 배운 것을 사용하고이 지식을 사용하여 다른 병원체에 대한 기초 과학 연구를 계속해야합니다.
데이비드 나이프
방어선
전통적으로 전염병을 연구하는 과학자들은 숙주보다 병원체에 더 많은 관심을 기울였습니다. 그러나 COVID-19는 아마도 다른 전염병보다 더 많은 숙주 특정 요인의 중요성을 지적했습니다.
“이 특정 감염에 대해 정말 놀라운 것은 숙주와 병원체 사이의 미친 싸움입니다.”Alter가 말했습니다. "면역 반응이 어떻게이 바이러스를 잡을 수 있는지 보는 것은 흥미 롭습니다."
일반적으로 미생물에 대한 우리의 방어는 면역 체계의 두 가지 분야에서 발생합니다. 타고난 면역은 우리가 태어난 다양한 보호 메커니즘으로 구성됩니다. 적응성 또는 후천성 면역은 면역 체계에 대한 지속적인 교육의 한 형태입니다. 새로운 병원체를 만나면서 어떻게 대처해야하는지 배웁니다.
면역 체계가 병원체를 만나면 이물질로 인식하고 기억을 유지해야합니다. 후속 조우에서 우리의 면역 방어는 병원체를 익숙한 적으로 인식하고 빠른 방어를 수행하여 종종 최소한의 증상을 유발하거나 전혀 증상을 유발하지 않습니다.
광범위하게 말하면, 적응성 면역은 두 가지 형태의 방어를 사용합니다 : 항체 (소위 체액 성 면역)와 T 세포 (세포 면역이라고도 함).
COVID-19에서 다양한 유형의 면제의 역할은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 그러나 두 분야 중 적응 면역이 연구 노력의 주요 초점이었습니다.
복용량이 독을 만들까요?
면역 체계가 감염 중에 조기에 반응하는 방식은 과학자들이 질병 궤적과 생존을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 누가 심각한 질병에 걸릴지 예측할 수있는 확실한 단서 또는 바이오 마커를 찾는 것은 지금 당장 더 근본적인 과제 중 하나입니다.
질병 중증도에 대한 매우 간단한 예측 변수 중 하나는 혈액에서 순환하는 바이러스의 양 또는 바이러스 부하입니다. MassCPR 회원 인 Jonathan Li 가 이끄는 연구 는 심각한 질병으로 입원했거나 가벼운 질병을 앓고 집에서 회복 된 감염된 사람들의 바이러스 부하와 질병 중증도를 비교했습니다.
경증의 질병을 앓고있는 사람들에 비해 입원이 필요할 정도로 심각한 질병을 가진 사람들은 더 많은 바이러스 부하를 가질뿐만 아니라 염증, 호흡기 질환 악화 및 감염과 싸우는 백혈구 감소의 지표를 증가 시켰습니다. 바이러스 부하가 높은 사람들은 질병이 더 심하고 사망 위험이 더 큰 경향이 있습니다.
이 연구 결과는 바이러스 부하 프로필이 중병에 걸릴 수있는 사람을 예측하는 데 도움이 될 수 있지만 위험 계층화를 넘어서 관찰은 다양한 질병 궤적의 기저에있는 가능한 메커니즘을 암시합니다.
더 높은 초기 용량의 바이러스에 노출 된 사람들은 중증 질병에 걸리기 쉽고 이러한 사람들의 면역 체계가 바이러스 복제를 제어하고 최소화하지 못할 수 있음을 시사합니다. 결과적으로 바이러스는 폐에서 빠져 나와 다른 기관의 혈액 및 종자 감염을 침범하여 광범위한 염증과 질병을 유발할 수 있습니다.
항체 : 양보다 질
병원체에 반응하여 면역 체계에 의해 만들어진 단백질 인 항체는 면역 기능의 잘 확립 된 특징입니다. 전통적으로 더 높은 수준의 항체 또는 역가는 더 강력한 면역 반응을 나타내는 것으로 생각되었습니다.
그러나 새로운 증거는 COVID-19의 항체와 관련하여 항체의 정확성과 정확성이 생산 된 항체 수준보다 더 중요 할 수 있음을 시사합니다. Alter와 동료들의 연구 에 따르면 회복 된 COVID-19 환자와 질병에 걸린 사람들은 그들이 만든 항체의 유형에 차이를 보였다. 연구 결과에 따르면 주요 차이점은 항체가 빛을 발하는 바이러스의 일부였습니다.
예를 들어, SARS-CoV-2가 인간 세포에 들어가기 위해 사용하는 구조 인 스파이크 단백질을 주로 표적으로하는 항체를 개발 한 사람들은 주로 뉴 클레오 캡시드로 알려진 바이러스의 다른 부분을 표적으로하는 항체를 개발 한 사람들보다 생존 가능성이 더 높았습니다.
즉, 항체를 생산하는 것만으로는 충분하지 않을 수 있다고 Alter는 말합니다. 중요한 것은 이러한 항체가 올바른 표적에 있는지 여부입니다. 이 연구는 또한 감염과 싸우기 위해 면역 체계를 "모집"할 수있는 항체가 생존 한 개인에서 빠르게 진화했지만 궁극적으로 사망 한 사람들 사이에서는 진화가 둔화되었음을 보여주었습니다.
Alter가 이끄는 또 다른 새로 발표 된 연구 는 초기 감염 후 SARS-CoV-2에 대한 면역 기억을 생성하는 데 단순히 항체의 수준보다는 항체 유형이 중요 할 수 있다는 개념을 강화했습니다.
이 연구는 사람들이 SARS-CoV-2와의 이후의 만남에 면역이 될 때 더 중요한 것은 개인이 바이러스의 특정 부분에 대해 강력한 수준의 항체를 개발했는지 여부입니다.
MassCPR 연구원 Alejandro Balazs 가 이끄는 113 명의 환자를 대상으로 한 또 다른 소규모 연구 는 항체의 질이 양보다 중요 할 수 있다는 유사한 흥미로운 관찰을 제공합니다. 계속해서 중병에 걸리거나 COVID-19로 사망 한 환자는 항체가 반드시 더 적지는 않았습니다. 그러나 그들의 항체는 덜 적합하고 바이러스를 차단하는 능력이 떨어지는 것으로 나타났습니다.
과거의 만남의 추억
숙주-병원체 상호 작용에 대한 한 가지 중요한 질문은 일부 사람들이 이전에 같은 가족의 바이러스에 노출되었을 때 SARS-CoV-2에 부분적으로 면역이 있는지 여부입니다.
이러한 교차 면역을 이해하면 연령이나 기저 질환과 같은 유사한 위험 프로필을 가진 사람들이 SARS-CoV-2 감염을 다르게 경험할 수 있다는 관찰 뒤에 한 가지 가능한 설명이 제공됩니다. 기존 면역이 질병 중증도를 약화시킵니다.
연구 마니 사가르와 요셉 Mizgerd, 보스턴 대학에서 MassCPR 회원들에 의해 주도 누구의 면역 시스템의 다른 코로나없는 악성 사촌과 함께 최근 감염의 마커를 낳은 그 사람들 제안 SARS-COV-2-했다 SARS-COV-2에서 보호되지 그러나 그것에 감염되면 그들은 더 가벼운 질병을 갖는 경향이 있습니다.
다양한 코로나 바이러스에 대한 면역 반응의 변화를 이해하면 과학자들이 병원체 방어구의 움푹 들어간 부분을 식별하고 취약한 영역을 대상으로하는 치료법을 구축하는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구 MassCPR 회원 및 HMS에 의해 주도은 유전 학자 스티븐 엘 렛지는 감기 바이러스와 SARS-COV-2 등 7 개 코로나,에 의해 만들어진 인간 항체 반응의 발자국을 매핑.
분석 결과 경미한 감염에서 중증에 이르기까지 다양한 결과를 보인 환자의 항체 반응에 차이가 있음이 밝혀졌습니다. 이 통찰력은 면역 방어의 표적이 될 수있는 바이러스의 취약한 부분을 식별하고 항체 기반 요법 및 백신의 설계에 정보를 제공합니다.
“데이터에 따르면 교차 반응 면역 반응은 어떻게 든 새로운 바이러스에 대한 자연 면역을 부여하며, 이것이 어떻게 발생하는지 이해할 수 있다면이 특정 바이러스에 대한 백신 설계를 더 잘 처리 할 수있을뿐만 아니라 미래입니다.”라고 Alter가 말했습니다.
세포 방어
지금까지 SARS-CoV-2 감염에서 세포 면역의 역할은 잘 알려져 있지 않습니다.
지난 몇 달 동안 빠르게 증가하는 증거 는 COVID-19에서 T 세포의 중요한 역할을 지적했습니다. 그러나 중요한 알려지지 않은 사항이 남아 있습니다. 감염 후 T 세포가 얼마나 빨리 활성화되어 바이러스의 확산을 막을까요? 반응의 강도는 개인마다 다르며, 그렇다면 그러한 차이의 기초가되는 요인은 무엇입니까? T 세포와 항체 반응은 서로 관련이 있습니까? 그렇다면 서로 어떻게 조절합니까? T 세포는 SARS-CoV-2의 기억을 얼마나 오래 유지합니까?
이러한 질문에 대한 답은 치료 적 의미를 갖습니다. 항체와 세포 반응을 자극하는 치료법과 백신을 설계하는 것은 SARS-CoV-2를 통제하는 것뿐만 아니라 미래에 나타날 가능성이있는 신종 코로나 바이러스를 다루는 데에도 중요한 목표가 될 것입니다.
Knipe와 Alter는 전통적으로 백신 개발자가 항체를 중화시키는 백신을 설계하는 데 집중 해왔다고 말했다. 그러나 면역 체계와 SARS-CoV-2 간의 상호 작용에 대한 이해가 커짐에 따라 두 연구원은 항체 중화를 넘어 다른 형태의 방어를 자극하는 백신을 설계하는 것이 중요 할 것이라고 덧붙였습니다.
여기에는 T 세포 면역 또는 옵 소닌 화 및 식균 작용, 끈적 끈적한 단백질로 미생물을 코팅하고 캡슐화하고 삼키는 과정이 포함됩니다.
“개발자들은 최종 목표로 항체 기반 보호를 염두에두고 백신을 설계하지만, 우리가 수년간 임상 적으로 승인 된 많은 백신으로부터 배운 것은 항체 중화 이외의 메커니즘을 통해 작동 할 수 있다는 것입니다.”라고 Alter는 말했습니다.
Alter와 Knipe는 이러한 메커니즘에 대한 힌트가 풍부하다고 말했습니다. 예를 들어, 두 번째 추가 접종 전에 mRNA 백신의 첫 번째 용량 이후 부분 면역이 있다는 증거가 있습니다. 이 짧은 기간 동안 혈액에는 중화 항체가 없지만 부분 보호의 존재는 면역 체계가 보호를 생성하는 다른 방법을 찾고 있음을 시사합니다.
“이것이 우리에게 말하는 것은 항체뿐만 아니라 타고난 면역 체계, 적응성 면역 체계, 세포 면역 반응 등 다른 플레이어가 있고 집합 적으로 함께 작용하여 이러한 다양한 방어가 바이러스에 반응 할 수 있다는 것입니다.”Alter가 말했습니다.
너무 많은 좋은 것
COVID-19 감염은 두 단계로 진행됩니다. 평균 5 ~ 7 일 지속되는 급성기는 신체 내부의 바이러스 납치 세포와 빠른 복제로 표시됩니다.
이 단계 다음에는 염증 단계 (7-14 일 후)가 뒤 따르는데, 이는 바이러스 및 바이러스에 감염된 인간 세포에 대해 염증 분자를 생성하는 다중 면역 신호 경로의 활성화로 표시됩니다.
잘못 안내되거나 너무 강하면이 보호 반응이 세포, 조직 및 기관에 심각한 부수적 손상을 입힐 수 있습니다. 극도로 극심한 염증은 신체를 압도하고 장기를 손상시키고 때로는 죽음으로 이어지는 이른바 사이토 카인 폭풍을 일으킬 수 있습니다.
적극적인 관심 분야 중 하나는 질병을 직간접 적으로 조장하는 염증 매개체의 정확한 단계와 캐스케이드를 매핑하는 것입니다. 이러한 지식은 특정 경로를 표적으로 삼는 정밀 표적 항 염증 치료의 설계를 알릴 수 있습니다.
현재 COVID-19의 격렬한 염증은 전반적인 면역을 억제하는 코르티코 스테로이드 인 구식 면역 조절 약물 인 덱사메타손으로 관리됩니다.
연구 에 따르면이 약물은 COVID-19로 인한 심각한 폐 질환 환자의 사망을 예방할 수 있습니다. 그러나이 치료법은 혈압, 콜레스테롤 및 혈당 상승과 같은 코르티코 스테로이드의 전통적인 위험을 수반하며, 감염과 싸우는 능력을 심각하게 억제 할 수 있기 때문에 면역 체계가 약화 된 환자에게는주의해서 사용해야합니다.
사이토 카인 폭풍에서 절정에 이르는 생화학 적 사건의 연속을 식별하는 것은 전반적인 면역력을 약화시키지 않는보다 미세하게 조정 된 치료법을 설계하는 데 중요합니다.
치료시기에 대한 올바른 창을 정의하는 것은 진화하는 질문입니다.
"너무 빨리 투여하면 항 바이러스 반응을 차단하게된다는 점에서 타이밍이 매우 중요합니다."라고 Knipe는 말했습니다. "충분히 투여하지 않으면 면역 병리학이나 염증 반응을 차단할 수 없습니다."
Knipe는“이는 우리가 발병 기전에서 다루어 온 전체적인 문제입니다. 숙주 면역 반응의 복잡성과 급성 호흡 곤란 및 바이러스입니다.”라고 덧붙였습니다. "면역 병리학을 제거하면서도 면역 반응이 바이러스를 제어 할 수 있도록 어떻게 치료를 정밀하게 전환하고 미세 조정합니까?"
MassCPR 회원 인 Shiv Pillai 가 이끄는 연구 에 따르면, 심각한 염증은 세포와 기관에 손상을 입히는 것 외에도 장기적인 면역 기억을 확립하는 신체의 능력을 방해 할 수 있습니다 . 그의 연구에 따르면 사이토 카인 폭풍을 경험하는 COVID-19 환자는 항체 생성 B 세포를 더 적게 만들 수 있으며 이는 지속적인 면역 기억을 만드는 데 매우 중요합니다.
이 연구에 따르면 기능 장애의 원인은 항체 생산 B 세포가 성장하고 증식하는 림프절과 비장의 생식 센터 형성을 방해하는 것으로 보이는 특정 사이토 카인 TNF입니다. 이 발견은 COVID-19에서 볼 수있는 비 영구 면역에 대한 가능한 설명을 제공합니다.
면역 기억은 얼마나 오래 지속됩니까?
대유행이 시작된 이래 가장 중요한 두 가지 질문은 다음과 같습니다. 인간 면역 체계가 SARS-CoV-2의 기억을 얼마나 오래 유지합니까? 면역 기억은 사람마다 다르며, 그렇다면 면역 수명의 변화를 일으키는 요인은 무엇입니까?
MassCPR 과학자 Duane Wesemann이 이끄는 연구에서 몇 가지 답변을 제공합니다. 연구에 따르면 SARS-CoV-2에 대한 항체는 질병이 해결 된 후 대부분의 개인에서 감소했지만 일부 환자는 감염 후 몇 달 동안 항체 생산을 지속했습니다.
이러한 항체 "지속 제"는 또한 질병 경과가 더 짧았으며, 이는 질병을 더 빨리 극복 한 사람들이 바이러스에 대한 면역력이 더 오래 지속된다는 것을 시사합니다. 그러나이 연구에 사용 된 샘플은 경증에서 중등도의 질병을 가진 사람들에게서 얻었으며 질병 스펙트럼의 두 극단 인 무증상 감염과 심각한 질병을 가진 사람들을 제외했습니다.
Mass General의 전염병 전문가 인 MassCPR 회원 인 Richelle Charles 가 이끄는 또 다른 연구 에서는 대부분 심각한 감염을 앓고있는 개인으로 구성된 그룹의 면역 기억 문제를 조사했습니다.
연구 결과에 따르면 한 유형의 항체 인 IgG는 감염 후 최소 3 개월 동안 지속되어 감염 후 면역 보호의 수명을 보여줍니다. 대조적으로, 다른 두 종류의 항체 IgA 및 IgM은 감염 후 2 개월 반 이내에 부패했습니다.
재감염 vs. 지속적인 흘림
과학자들은 소수의 사람들이 바이러스에 다시 감염 될 수 있음을 알게되었습니다. 이러한 재감염이 발생하는 이유는 아직 밝혀지지 않았습니다. 또 다른 일부 개인은 바이러스를 제거하지 않고 복제를 만성적으로 낮은 수준으로 정복하는 것으로 보입니다.
두 그룹을 구분하는 것은 어려운 일이었습니다. 임상의가 이전에 문서화 된 COVID-19 환자를 만나고이어서 바이러스 RNA 테스트 인 PCR에 의해 양성으로 테스트 될 때 문제가 자주 발생합니다.
미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)는 재감염을 COVID-19의 최초 진단 후 최소 45 일 이후에 PCR 검사 양성 및 COVID-19를 암시하는 증상을 갖는 것으로 정의합니다. 초기 양성 PCR 검사 후 90 일 이상이 지나도 증상이 없더라도 두 번째 PCR 양성 반응을 보인 개인도 재감염 된 것으로 간주됩니다.
“우리는 이것을 많이 볼 수 있지만 이것이 새로운 감염인지, 만성 감염인지 또는 이전 감염으로 인한 지속적인 흘림인지는 알 수 없습니다.”라고 Charles는 최근의 병인 실무 그룹 세션에서 말했습니다.
"우리가 관심을 갖는 질문은 지속적인 보호자 또는 만성 감염된 개인의 면역 반응이 바이러스를 제거 할 수있는 개인과 어떻게 다를 수 있는지, 그리고 개인을 재감염에 취약하게 만드는 요인"이라고 Charles는 덧붙였습니다. 그녀는 몇 가지 답변을 제공하기 위해 지속적인 연구를 수행하고 있습니다.
Charles와 동료들은 감염 스펙트럼 전반에 걸쳐 환자의 항체 면역 프로파일을 분석하기 위해 노력하고 있습니다. 이 연구는 시간이 지남에 따라 면역 마커 변화를 추적하여 지속적인 흘리기, 만성 감염된 개인 및 바이러스를 빠르게 제거하는 사람들 간의 차이점을 파악합니다. 이 연구는 또한 재감염 위험과 관련된 면역 마커를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만성 감염의 한 가지 중요한 측면은 새로운 돌연변이를 도입 할 위험이 증가한다는 것입니다. 따라서 만성 감염된 사람들은 지속적인 바이러스 복제의 저장소이며 새롭고 더 건강한 바이러스 변종의 개발에 기여할 수 있습니다.
MassCPR은 질병 퇴치의 기둥을 만들기 위해 역학, 치료, 진단, 임상 의학 등을 통합하는 비전을 가지고있었습니다. 이제 우리가 다른 모든 질병에 대해 똑같이했다고 상상해보십시오. 유방암, 파킨슨 병에 대해 이렇게한다고 상상해보십시오. 맨해튼 프로젝트를 구성 할 수 있다면 무엇을 성취 할 수 있을지 생각해보십시오.
Galit Alter
플롯에 비틀기
숙주-병원체 상호 작용에 대한 가장 큰 놀라움 중 하나는 면역 반응과 관련하여 위치가 중요하다는 것을 깨달은 것이라고 Alter는 말했다. SARS-CoV-2에서 신체는 상부기도와 폐에서 바이러스 복제 및 감염을 제한하는 다양한 면역 메커니즘을 전개하는 것으로 보입니다.
“우리는 독감과 결핵, 그리고 다른 많은 호흡기 병원체를 오랫동안 연구 해 왔음에도 불구하고이 문제를 제대로 처리하지 못했습니다.”라고 Alter는 말했습니다. “이것은 폐의 특정 면역 반응을 이해하는 것의 중요성에 대해 우리의 눈을 뜨게했습니다.”
이 차이는 백신 데이터에서 입증되었으며, 이는 바이러스가 하부기도 (기관, 기관지 및 폐)에서보다 상부기도 (코 및 인두)에서 다르게 제어됨을 시사하는 다른 면역 마커를 보여주었습니다.
“이것은 무증상 또는 경미한 감염을 가진 사람들이 바이러스가 폐에 들어가는 사람들과는 완전히 다른 메커니즘을 통해 저항 할 수 있다는 생각에 우리의 관심을 끌고 있습니다. 그들은 싸울 수있는 완전히 다른 면역 레퍼토리를 가지고 있습니다. 질병,”Alter가 말했다.
작은 성인뿐만 아니라
병원균이 다양한 연령대의 사람들에게 미치는 영향은 전염병에서 가장 흥미 진진한 관찰과 가장 놀라운 결과를 가져 왔습니다. 아이들이 바이러스에 어떻게 반응하는지는 놀랍게도 소아 인구를 넘어서는 귀중한 단서를 제공 할 수 있습니다.
일반적으로 독감, 백일해, 결핵, RSV를 유발하는 호흡기 병원체는 어린이의 질병을 악화시킵니다. SARS-CoV-2의 경우 그 반대가 사실입니다. 어린이들은 대부분 심각한 질병에서 벗어날 수있었습니다.
한 가지 설명은 아이들이 최근에 다른 코로나 바이러스에 노출되었고이 종류의 바이러스에 대한 교차 면역력이 있기 때문에 더 잘하는 경향이 있다는 것입니다. 또 다른 가능성은 연령 관련 세포 차이에서 발생합니다.
SARS-CoV-2는 바이러스 침입의 관문 인 세포 표면의 ACE-2 수용체를 통해 인간 세포를 침입합니다. 아이들은 세포에 그러한 수용체가 적습니다. 이는 대다수의 아이들에게 심각한 질병이 없다는 그럴듯한 설명을 제공하는 관찰입니다. 어떤 경우 에든이 이야기는 ACE2 수용체의 존재 여부보다 더 복잡 할 가능성이 높으며 어떤 면역 보호 메커니즘이 작용할 수 있는지 의문을 제기합니다.
차이는 성인 중증 질환에서 볼 수있는 비정상적인 면역 기반 염증으로부터 어린이를 보호 할 수있는보다 "순진한"면역 반응에서 발생할 수 있습니다.
Knipe는 "어린이의 면역 체계가 과거에 성인이 보았던 스파이크 단백질에 그렇게 강력하게 반응하지 않을 수 있으며, 이는보다 비정상적인 면역 반응을 유발하여 심각한 염증과 질병을 유발할 수 있습니다."라고 말했습니다.
그럼에도 불구하고, SARS-CoV-2에 감염된 이전에 건강한 어린이의 작은 하위 집합은 강력한 면역 반응을 일으키고 때때로 어린이의 다중 시스템 염증 증후군 (MIS-C)으로 알려진 심각한 상태로 생명을 위협 할 수 있습니다.
가와사키 병 및 독성 쇼크 증후군과 유사 하고 심장을 포함한 여러 기관에 영향을 미칠 수 있는이 상태는 일반적으로 SARS-CoV-2 감염 후 약 한 달 후에 나타납니다.
Boston Children 's Hospital의 중환자 치료 전문가이자 면역 생물 학자이자 어린이와 청소년을 대상으로 한 COVID-19 다기관 국가 시험 의 수석 조사자 인 MassCPR 회원 Adrienne Randolph 는 이전에 건강한 어린이와 청소년에서이 질병의 발병에 대해 설명 합니다. SARS-CoV-2에 감염되었습니다.
Randolph가 이끄는 새로 발표 된 연구 는 바이러스가 어린이와 청소년에게 영향을 미칠 수있는 다양한 방식을 조명하여 심각한 COVID-19에 걸린 청소년과 MIS-C에 걸린 청소년 사이의 명확한 면역 학적 차이를 보여줍니다.
이 소아 질환은 성인에서 볼 수있는 특정 염증 증후군을 연상 시키는데, 이는 공통된 면역 프로필이나 면역 표현형을 가리킬 수있는 유사성이며, 두 가지 질환은 동일한 생리적 현상의 소아 및 성인 버전 일뿐입니다.
“저는 배심원들이 왜 아이들이 다른 사람이 아닌이 호흡기 병원체로부터 어떻게 보호 받는지에 대해 아직 알고 있다고 생각합니다.”Alter가 말했습니다. “저에게 그것은 큰 블랙 박스와 같습니다. 우리가 그것을 이해할 수 있다면 다른 호흡기 병원체에 대한 더 나은 백신을 만들 수있는 방법을 생각할 수있을 것입니다.”
COVID-19의 핵심
COVID-19의 심각성 범위와 다양한 정도의 독성을 가진 사람들에게 영향을 미치는 능력에 대해 많은 말과 글이 쓰여졌습니다. 그러나 질병의 또 다른 혼란스러운 측면은 그것이 입힐 수있는 장기 손상 유형의 다양성입니다.
한 사람에게는 심장, 다른 사람에게는 신장, 다른 사람에게는 뇌 또는 폐가 될 수 있습니다. 가장 큰 불확실성 중 하나는 이러한 이질적인 표현을 통합하는 기본 메커니즘이 존재하는지 여부입니다.
예를 들면 심장입니다. COVID-19가 심장에 영향을 미칠 수 있다는 것은 명백합니다. 그것이 어떻게 그렇게되는지 진화하는 미스터리로 남아 있습니다. 과학자 들은 몇 가지 메커니즘이있을 수 있다는 가설 을 세웠지 만 많은 것은 불분명합니다. 한 가지 질문이 커집니다. SARS-CoV-2는 기존의 심장 문제, 심장 근육 소멸의 직접적인 원인 또는 심근 손상의 간접적 원인의 단순한 증폭기입니까?
이 질문이 병인 실무 그룹의 일원 인 Christopher Newton-Cheh , Mass General의 이식 심장 전문의이자 심혈관 유전 학자이자 HMS의 의학 조교수 인 Christopher Newton-Cheh 의 노력과 초점을 지배했습니다 .
COVID-19로 입원 한 많은 환자들은 급성 심장 근육 손상시 증가하는 단백질 인 트로포 닌의 증가를 경험하며 일반적으로 심장 손상을 진단하는 데 사용됩니다.
그러나 트로포 닌의 이러한 급증이 COVID-19에서 직접 발생하는지 또는 감염이 사람들의 심혈 관계에 가할 수있는 전반적인 전신 스트레스의 지표인지 여부는 알려지지 않은 것으로 최근 발병 그룹 회의에서 Newton-Cheh는 말했습니다.
COVID-19는 직간접 적으로 여러 가지 방법으로 심장을 손상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 낙타의 등을 부러 뜨리고 인식되지 않는 심장 질환이있는 사람들에게 심장 손상을 일으키는 것은 속담이 될 수 있습니다.
또는 혈관을 손상시키고 COVID-19의 알려진 합병증 인 혈전을 유발하여 심장 손상을 일으킬 수 있습니다. 또한 심장이 더 열심히 일하여 근육의 산소 수요가 공급을 능가 할 수 있습니다. 그리고 COVID-19의 광범위한 염증은 심장과 다른 조직에 부수적 인 손상을 일으킬 수도 있습니다.
그러나 또 다른 가능성은 바이러스가 심장 근육의 세포에 침투하여 직접 손상시켜 심장을 손상시킬 수 있다는 것입니다. 그러나 Newton-Cheh는 생검과 부검에서 나타나는 새로운 병리학 보고서에 따르면 이것이 일반적인 심장 손상 경로가 아니라고 말합니다. 더욱 복잡한 문제는 심장 손상의 메커니즘이 사람마다 다를 수 있다는 것입니다.
심장 손상이 어떻게 발생하는지 이해하면 심장 전문의가 COVID-19 질병 중에 특별히 심장 치료에 집중해야하는지 또는 비특이적 염증 조절이 COVID-19의 파괴로부터 장기를 보호하기에 충분한 지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Newton-Cheh는 전신 염증의 근원 인 폐가 신체 전체에 혈액을 보내는 기관의 주요 펌프실 인 심장 좌심실의 기능을 손상시키기에 충분할 수 있다고 지적했습니다.
또한 심장 장애는 원인에 관계없이 중환자에게서 흔히 볼 수 있다고 그는 지적했다. 이 관찰은 전신 염증과 호흡 곤란이 심장 기능 장애를 유발할 수 있음을 시사하지만 COVID-19가 그 자체로 심장 손상의 유일한 원인이라는 것을 의미하지는 않습니다.
Newton-Cheh는“심장 근육의 세포에 소량의 바이러스가 존재하는 것이 직접적으로 파괴를 일으키는 지 아니면 파괴가자가 면역 현상에 더 가까운지를 이해하는 데 항상 어려움이 있습니다. "심근염의 상황에서 심장 세포의 바이러스 게놈의 존재를 문서화 한 1990 년대 이후 수십 년간의 연구에도 불구하고 이것이 해결되었다고 생각하지 않습니다."
따라서 현재까지 SARS-CoV-2 감염이 심장 합병증을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있지만, 이러한 합병증이 일시적인지 오래 지속되는지, 그리고 직접적인 바이러스 손상을 나타내는 지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 심장 근육. 일화 적이지만 고무적인 지표 중 하나는 사람들이 회복하는 것처럼 보인다는 것입니다.
Newton-Cheh는“저는 질병 중 심각한 수축기 기능 장애를 겪고 몇 달 후 정상적인 기능을 가진 사람들을 따라갑니다.
병인 연구의 긴 게임
지난 1 년 동안 축적 된 지식과 인간 본성의 한계에 대한 현실적인 이해는 새로운 깨달음을 가져 왔습니다 .SARS-CoV-2가 언젠가 사라질 것이라는 생각은 마법 같은 생각 일 수 있다고 Alter와 Knipe는 말했습니다.
많은 전문가들은 이제 바이러스가 여기에 머물러 있고 정상으로 돌아갈 수있는 최선의 기회는 무리 면역 수준을 달성함으로써 바이러스를 박멸하는 것이 아니라 자연적인 것보다 백신을 통해 바이러스를 정복하는 것이라고 동의합니다. 감염.
발병 기전 연구에는 실제로 끝이 없습니다.
“백신을 맞아도 치료를 받더라도 진단 검사를 받더라도 병인은 끝나지 않습니다. 이제까지. 우리는이 바이러스가 조만간 완전히 사라지지 않을 것이라는 것을 알고 있기 때문입니다.”라고 Alter는 말했습니다.
“사람의 행동에 따라 모든 사람이 백신을 받아들이지 않으면 바이러스가 사라지지 않습니다. 무엇보다 자연에 남아있는 다른 코로나 바이러스가 기회를 기다리고 있다는 것을 알고 있습니다.”
Knipe가 몇 번이고 돌아가는 지점입니다.
“역사는 우리에게 다음 병원균이 어디에서 왔는지 모르기 때문에 공에서 눈을 뗄 수 없다는 것을 가르쳐줍니다. 우리는 SARS-CoV-2에 대해 배운 것을 사용하고이 지식을 사용하여 다른 병원체에 대한 기초 과학 연구를 계속해야합니다.”
그러나 작업이 계속되어야하는 훨씬 더 근본적인 이유가 있다고 Alter and Knipe는 말했습니다 : COVID-19의 메커니즘을 이해하고 동료 과학자들과의 지적 상호 작용을 유지하기위한 여정에서 촉발 된 이전에는 본 적이없는 지적 협력을 유지하기 위해 학계와 산업계, 그리고 시스템 생물학 및 전산 생물 의학, 소아과 및 역학, 유전학, 심장학, 방사선학, 신경학, 내분비학 등 다양한 분야에서.
"MassCPR은 질병 퇴치의 기둥을 만들기 위해 역학, 치료, 진단, 임상 의학 등을 통합하는 비전을 가지고있었습니다."라고 Alter는 말했습니다. “이제 우리가 다른 모든 질병에 대해 똑같이했다고 상상해보십시오. 유방암, 파킨슨 병에 대해 이렇게한다고 상상해보십시오. 맨해튼 프로젝트를 구성 할 수 있다면 무엇을 성취 할 수 있을지 생각해보십시오.”